肿瘤学
免疫性疾病
来罗西利（GB491，Lerociclib）是一款新型、有效、选择性及口服可生物利用的CDK4/6抑制剂，由稳赢计划软件生物与美国G1 Therapeutics公司联合研发，用于结合内分泌治疗/靶向疗法治疗乳腺癌。根据2020年欧洲肿瘤学术大会（ESMO）上发表的资料，来罗西利（GB491，Lerociclib）相比现有中国市场上已经获批上市的CDK4/6抑制剂哌柏西利显示出更好的安全性，有望成为同类最佳CDK4/6候选药物。
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除中国以外，稳赢计划软件生物还在积极拓展来罗西利（GB491，Lerociclib）在亚太（除日本以外）国家和地区的市场开发，相当于1.5倍中国市场规模。
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基于适应性及无缝衔接试验设计、科学的藉鉴和数据桥接、无缝的注册策略及出色执行，一线及二线的III期试验已快速完成患者入组。
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2023年3月28日，盐酸来罗西利片（GB491，Lerociclib）用于与氟维司群联用治疗既往接受内分泌治疗后疾病进展的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌的新药上市许可申请已经获得中国国家药品监督管理局（NMPA）正式受理。
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于2023年6月2日至6月6日在芝加哥成功举办的2023年度ASCO年会上，来罗西利(GB491, Lerociclib)获得国际认可：
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- 标题为“Lerociclib联合氟维司群用于既往内分泌治疗进展的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者的III期随机研究”，LEONARDA-1研究成果在转移性乳腺癌环节中以壁报讨论(Poster Discussion Session)形式进行公布。
- LEONARDA-1 III期临床研究的数据，被ASCO大会选为ASCO Daily News报道。以“来罗西利/氟维司群可降低晚期HR阳性/HER2阴性乳腺癌的疾病进展风险”为标题，于5月25日（美东时间）在其官网相关栏目中刊发。
- LEONARDA-1研究报告及刊发文章中引述了研究牵头人、中国工程院院士、中国医学科学院肿瘤医院、肿瘤医学教授医学博士徐兵河院士的观点。
- 基於LEONARDA-1研究展示的療效及安全性數據，来罗西利(GB491, Lerociclib)对初始内分泌治疗失败的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者疗效卓越，安全耐受性更优，提供了更可靠的临床选择；尤其对于难治人群，以及化疗后骨髓功能恢复不佳，胃肠/肝功能不佳或耐受性较差的患者，是CDK4/6抑制剂中的首选。
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来罗西利(GB491, Lerociclib)将开创HR+HER2-晚期乳腺癌治疗的新格局。
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- HR+/HER2-是最常见的晚期乳腺癌亚型，其治疗已进入靶向治疗时代，多部指南推荐CDK4/6抑制剂联合治疗作为初始内分泌治疗失败的晚期乳腺癌首选方案
- 创新的分子结构，独特的PK/PD，使得来罗西利可连续口服给药，无需治疗假期，实现持续的靶点抑制和抗肿瘤作用的同时，显著减少了CDK4/6抑制剂常见的不良反应如严重的骨髓抑制和腹泻等。
- LEONARDA-1临床研究显示来罗西利+氟维斯群治疗较氟维司群单药，显著降低疾病进展及死亡风险，研究者评估HR：451；BICR评估：HR 0.353；研究者评估mPFS(月) 11.07 vs. 5.49；BICR评估mPFS(月) 11.93 vs. 5.75。且各预设亚组与总体疗效保持一致。
- LEONARDA-1临床研究显示来罗西利与其它已上市CDK4/6抑制剂相比，安全耐受性的综合优势明显；腹泻发生率低7%，III/IV级骨髓抑制比例较低，中性粒细胞IV级发生率仅5.1%。
- LEONARDA-1入组难治患者（如肝转移，原发耐药，转移器官数目≥4，晚期一线接受过化疗等）比例高，来罗西利在难治人群中，大幅度提高了患者的PFS，体现了卓越的疗效及安全耐受性优势，充分验证了来罗西利在临床上的差异化优势。
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目前，稳赢计划软件生物正在积极推进来罗西利(GB491, Lerociclib)商业化合作。截至2023年6月30日，已经与多家公司完成三期临床数据沟通，并有数家公司进入资料审阅阶段。计划2023年达成合作签约。来罗西利(GB491, Lerociclib)本地化生产技术转移工作同步启动。
GB261(CD20/CD3，双特异性抗体)是第一个与CD3低亲和力结合并保持Fc功能（ADCC和CDC）的T细胞接合器(T-cell Engager)。GB261(CD20/CD3，双特异性抗体)通过体外测定和体内模型显著抑制rituximab耐药癌细胞的增长，T细胞激活的同时相较同类产品有较低的细胞因子释放。因此，GB261(CD20/CD3，双特异性抗体)对于B细胞恶性肿瘤是一款非常有潜力的双特异性治疗抗体。较其他CD3/CD20抑制剂具有显著的竞争优势，GB261有望成为一种更好更安全的T细胞接合器治疗药物。
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澳大利亚及中国已开设多个GB261(CD20/CD3，双特异性抗体)的临床中心。在澳大利亚开展的FIH临床试验在3mg剂量爬坡中获得初步临床POC数据，与GB261的分子设计机制相一致，显示了良好的安全性和药代动力学特点以及临床抗肿瘤活性。
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截止到2023年6月30日，GB261 I/II期临床试验已经完成低剂量组爬坡，目前高剂量组爬坡进行中。初步数据显示GB261(CD20/CD3，双特异性抗体)展现出富有前景的疗效：既往CD20/CD3双特异性抗体(mosunetuzumab)，CAR-T，CD3/CD19双特异性抗体治疗失败的患者也看到初步疗效。
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初步临床数据显示出更佳的安全耐受性，更利于联合用药。较其他CD20/CD3双特异性抗体产品细胞因子释放综合征(CRS)较轻、短暂且发生率低（低发病率:12.8%（1级8.5%, 2级4.3%);未观察到3级。未使用抗IL-6抗体，未中断治疗。未观察到免疫效应细胞相关神经毒性综合症(ICANS)的发生。
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在药代动力学(PK)方面，GB261(CD20/CD3，双特异性抗体)半衰期长，支持每三周给药一次。
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GB261(CD20/CD3，双特异性抗体)计划于2023年下半年完成剂量爬坡。
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第65届美国血液学年会（ASH）于2023年12月9日-12日在美国圣地亚哥（San Diego）以线下结合线上的方式举行。会上，稳赢计划软件生物以壁报形式展现了由北京大学肿瘤医院牵头的GB261(CD20/CD3) I/II期研究的初步临床安全性和有效性结果。
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GB261，一种激活Fc功能和CD3亲和力调节的CD20/CD3双特异性抗体，在复发/难治性非霍奇金淋巴瘤患者的首次人体研究中显示出具有高度优势的安全性/有效性平衡（壁报号：1719）
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介绍：GB261是一种新型的、高度分化的CD20/CD3双特异性T细胞激发剂（T cell engager，CTE）抗体，保留Fc效应功能，即抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(ADCC)、抗体依赖细胞介导的细胞吞噬作用(ADCP)和补体依赖的细胞毒作用(CDC)，以扩大肿瘤细胞杀伤的作用机制(MOA)。此外，GB261的“不平衡”设计结合了调低的CD3亲和力，以减少CRS发生率并提高Fc效应的安全性。广泛的临床前研究表明，GB261在安全性/有效性平衡方面具有高度优势。在此，我们提供GB261正在进行的I/II期研究的初步临床安全性和有效性结果(NCT04923048)。
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方法：这是一项开放标签、多中心(中国和澳大利亚)、剂量递增/扩展的1/2期研究，旨在评估GB261在复发或难治性(rr)B细胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者的安全性、耐受性和有效性。符合入组标准的患者为复发或难治性CD20+ B-NHL或CLL成年患者；无可选择的标准治疗方案，足够的器官功能，无中枢神经系统侵犯或其他中枢神经系统疾。薷腥净蚱渌赡苡跋煲来有曰蚪峁馐偷幕疃/严重医疗问题。GB261以21天为周期给药，前6剂每周(QW)给药一次，随后每3周(Q3W)给药一次，直到疾病进展或方案中定义的其他情况。疗效评估基于Lugano 2014和LYRIC 2016标准。
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结果: 截至2023年6月17日，47例rr B-NHL患者(弥漫性大B细胞淋巴瘤DLBCL:76.6%;滤泡性淋巴瘤FL:23.4%)被纳入GB261的固定剂量或升阶梯给药剂量，范围从1mg到300mg。
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在剂量从3mg到100mg的疗效可评估的患者(n=22)中（第一次放射评估前至少有75%的剂量暴露），中位随访时间为4.5个月(95%CI: 4.0, 7.4)。总有效率(ORR)为73%(16/22)，完全有效率(CRR)为45.5%(10/22)。3mg组的总有效率(ORR)和完全有效率(CRR)均为100%，10mg组的总有效率(ORR)为56%、完全有效率(CRR)为22%，30mg组的总有效率(ORR)为67%、完全有效率(CRR)为33%。100mg剂量组有5例可评估患者，总有效率(ORR)为100% (5/5)，完全有效率(CRR)为80% (4/5)，部分缓解(PR)为20% (1/5; 为mosunetuzumab耐药的rr DLBCL患者)。
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在安全性可评估的患者中(n=47)，中位随访时间为4.1个月(95%CI: 2.9, 5.3)。不良事件(TEAEs)发生率为95.7%，治疗相关不良事件为85.1%。最常见的TEAEs是COVID-19感染(40.4%);1-2级:27.6%;分级>=3级:12.8%)和中性粒细胞减少症(31.9%;1-2级:14.9%;等级>=3:17.0%)。2例AE相关停药死亡，均为COVID-19肺炎所致。12.8%(6/47)的患者发生细胞因子释放综合征(CRS)，均为为轻度和一过性。100mg剂量级CRS发生率为14.3%(2/14)。所有CRS均为1级(8.5%，4/47)或2级(4.3%，2/47)，无3级CRS发生(Lee et al., ASTCT标准)，未导致治疗中断，未使用托珠单抗进行治疗。CRS的中位持续时间为7小时。无免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)报告。
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GB261的药代动力学(PK)在测试的剂量范围内(1mg -100mg)呈线性特征。有效半衰期大约为2-3周，支持每3-4周的给药方案。
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结论：GB261是一种新型的高度差异化的CD20/CD3双特异性抗体，是首个临床阶段Fc+ CD20/CD3 T细胞激发剂。在既往接受过多种方案治疗失败的B-NHL患者中，GB261显示出具有高度优势的安全性/有效性平衡。与其他CD20/CD3双特异性抗体相比，GB261的安全性非常优异，